PEG化石墨烯

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    化学药物、蛋白质药物和多肽类药物在产生作用的同时,一般都存在自身无法克服的问题,如较短作用周期、较大的免疫原性及毒副作用。PEG是应用最广泛的微粒表面修饰材料。通过改变PEG密度和分子量大小可使NP与单核-吞噬细胞系统(MPS)相互作用减弱,循环时间更长。通过采用新型的聚乙二醇(PEG)修饰及缓释控释技术(PEGylation,聚乙二醇化技术),对氧化石墨烯作适合生理应用的改造,使其具有增长的生理半衰期,降低的毒副作用,从而获得更好的治疗效果。PEG化石墨烯是一种非常有前景的药物载体。

    PEG接枝到氧化石墨烯上修饰途径主要有氨基修饰、羧基修饰、巯基修饰,还有其他如控制pH实现mPEG选择性修饰,其中主流方法是酰氯化接枝法和碳二亚胺缩合法(EDC/NHS法);还有通过羧基团进一步修饰为氨基化石墨烯,结构中存在多个氨基,再接枝PEG,为保证和药物的负载能力,要采用适当的保护策略来实现对氨基的定点修饰;PEG修饰途径也可以选择与氧化石墨烯上的-OH、-C00H相偶联。接枝上的聚乙二醇具有高度的亲水性,在水溶液中有较大的水动力学体积,并且没有免疫原性。当偶联到氧化石墨烯表面后,可以将其优良性质赋予修饰后的氧化石墨烯,改变它们在水溶液中的生物分配行为和溶解性,使修饰的氧化石墨烯周围产生空间屏障,并使这个药物载运平台能被免疫系统的细胞识别。经过细胞色素P450系统的氧化作用,PEG分解成小分子PEG,经胆汁排泄。

     PEG化石墨烯具有单原子层结构,比表面积很大,具有很高的载药能力,非常适合用作药物载体。它通过非共价键作用吸附芳香药物,负载疏水药物,对于水难溶性药物的剂型设计意义重大。

    石墨烯经PEG修饰后作为药物载体,具有以下优点:(1)更长的半衰期;(2)较低的最大血药浓度;(3)血药浓度波动较小;(4)较少的免疫原性及抗原性;(5)较小的毒性;(6)更好的溶解性;(7)用药频率减少;(8)更强的主动或被动靶向作用。

    具有生物相容性的聚乙二醇功能化的石墨烯能够在血浆等生理环境下保持稳定分散,由于它极高的比表面积、sp2共轭效应和分子氢键供受体,该载体可以通过π-π堆积和氢键作用负载大量的药物;随着pH 值的改变,药物和载体形成的氢键种类还会发生变化。利用π-π 相互作用可以将药物负载到PEG化石墨烯上,例如将抗肿瘤药物喜树碱衍生物(难溶性芳香分子SN38)负载到石墨烯上,或者将抗肿瘤药物紫杉醇DOX负载到石墨烯上。利用氢键作用,以可溶性石墨烯作为药物载体,实现了抗肿瘤药物阿霉素(DXR)在石墨烯上的高效负载。由于石墨烯具有很高的比表面积,DXR的负载量可达235%,远远高于其他传统的药物载体的负载量(100%)。DXR 在中性条件下负载量最高,碱性条件下次之,酸性条件下最低;其释放过程也可以通过pH 值来控制,通过调节pH 值改变石墨烯与负载物的氢键作用,实现药物的可控负载和释放。

    另外,PEG化石墨烯通过与羧基、羟基、环氧基等的共价作用,或者通过石墨烯与蛋白的疏水界面的疏水作用,或者借助羟基与蛋白酶形成氢键,或者石墨烯碳原子组成的六元环与DNA形成氢键,可以结上合Fe3O4、叶酸、核酸、多肽、蛋白等靶头,制得靶向给药系统。例如阿霉素(DXR)在结合有Fe3O4的PEG化石墨烯上的负载量可达108%,高于传统药物载体。该负载物在酸性条件下可以发生聚沉,并且在磁场作用下发生定向移动;在碱性条件下又可以重新溶解。Fe3O4 纳米粒连接到PEG化石墨烯上使其可以在外部磁场作用下向肿瘤组织定向移动。由于多数肿瘤表面含有大量的叶酸受体,叶酸偶联白蛋白纳米粒在肿瘤细胞中的摄取量显著提高,叶酸连接到PEG化石墨烯上,可增加体系对肿瘤细胞的亲和力。由于肿瘤细胞较正常细胞而言显酸性,该体系对癌细胞预期释药量将高于正常细胞,从而形成靶向效果。

    实验证明,聚乙二醇修饰的纳米石墨烯氧化物负载上抗癌药并接上抗体后,在体外可以特异性抑制特定的癌细胞,且药物浓度存在一个治疗窗。

    其它药物负载也极有研究价值,如对付耐药性菌株可以利用PEG化石墨烯高负载能力,靶向给药的特点,在耐药菌株周围形成很大的浓度,抑制或直接杀死耐药菌株。PEG化石墨烯还具有多药物联合负载,实现多药物联合治疗的优势,这在癌症多药物联合化疗,削弱癌细胞耐药性方面很有研究价值,在多药物联合治疗耐药细菌感染也有很大的意义。构建靶向给药系统,将能更好地发挥中药抗肿瘤作用。中药注射剂难溶性成分常影响其制剂质量,增溶性辅料的加入却在一定程度上降低了注射剂的安全性;PEG化石墨烯和其他功能化石墨烯的应用,或许将给中药注射剂安全使用揭开新的序幕。中药多成分、多靶点的特点也使得其在抗肿瘤领域独具特色,若将中药负载于石墨烯上,构建靶向给药系统,将能更好地发挥中药抗肿瘤作用。这些都是有待研究的极具商业化前景的课题。

主要数据:

尺寸:A级 5-50nm;B级:50—500nm

厚度:0.8—1.6nm

PEG分子量:5KDa 

纯度:约90%



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